Le nuove frontiere della medicina guardano al DNA [di Fabrizio Mafessonico]

https://www.micromega.net10 ottobre 2022. Il Nobel per la medicina è andato a Svante Pääbo, il ricercatore che ha aperto le porte a un intero nuovo campo di ricerca, la paleogenetica, e che, indagando sul DNA antico, continua a interrogarsi su cosa ci rende umani.

Il Nobel per la Medicina è stato vinto quest’anno da Svante Pääbo, per le sue ricerche sull’evoluzione umana. Pääbo ha rivoluzionato ciò che sappiamo su chi siamo, sulla nostra storia, e sugli ominidi che popolavano questa terra decine e centinaia di migliaia di anni fa. Per molti appassionati di storia, ed archeologia, il suo nome sarà quindi sicuramente già noto.

Ma potrà sembrare sorprendente che il Nobel per la Medicina sia ricaduto su un ambito di ricerca con implicazioni così apparentemente lontane dalla salute umana. Perché allora questo Nobel?

Pääbo è stato uno dei pionieri nello sviluppo di tecniche per l’estrazione del DNA antico. Fin dal suo dottorato, inizialmente concentrato sugli adenovirus, provò ad estrarre DNA antico da mummie egizie in un progetto nato lateralmente per passione, lavorando nei weekend. I tempi però non erano maturi, e la difficoltà del compito si rivelò ovvia: il DNA antico, in quanto danneggiato dal tempo e ridotto in piccoli frammenti, è estremamente difficile da isolare da quello moderno, di archeologi e ricercatori (e altre creature come batteri a funghi), in stato migliore e spesso anche più abbondante. Svante però non si arrese.

Nel corso degli anni, nuove tecnologie rivoluzionarie furono parallelamente inventate, prima la PCR (polymerase chain reaction), che già garantì il Nobel per la chimica a Kary Mullis, e poi le piattaforme di sequenziamento di ultima generazione. Lavorando su queste tecnologie, e riadattandole alle problematiche del DNA antico –scarso, danneggiato e contaminato – Pääbo e il suo gruppo di ricerca hanno sviluppato metodi e conoscenze che resero la “lettura” di genomi antichi una realtà, e la paleogenetica un nuovo ambito di ricerca.

Il culmine di questi sforzi fu, nel 2010, il sequenziamento del primo genoma di Neanderthal, e nello stesso anno, uno tra i genomi più sorprendenti che siano stati mai sequenziati, e credo che mai si sequenzieranno: il genoma della “donna di Denisova”. Sono molte le cose che rendono questo genoma così sorprendente. La prima è che fu ottenuto da un piccolo ossicino, una falange, proveniente da una grotta nelle montagne degli Altai, in Siberia. Questo ossicino si rivelò simile a quello di Neanderthal, ma distante dai Neanderthal quasi quanto quello umano.

Una sola spiegazione era possibile: questo piccolo ossicino apparteneva ad un nuovo ominide finora sconosciuto, di cui niente si conosceva, se non il genoma. Ricordo l’eccitazione ma anche le perplessità di fronte a questo nuovo “ominide” senza nome, al tempo soprannominato misteriosamente nel gruppo di Pääbo come “X woman”.

Questi genomi rivelarono qualcos’altro di inaspettato: vari frammenti dei genomi di questi ominidi erano ritrovabili all’interno del pool genico di Sapiens – nei nostri genomi – soprattutto in quello delle persone che oggi vivono fuori dall’Africa. La spiegazione rivoluzionò ciò che si pensava dell’evoluzione umana fino a quel momento: quando alcuni Sapiens emigrarono fuori dall’Africa e colonizzarono l’Eurasia, tra i quaranta e i centomila anni fa, incontrarono altre popolazioni umane, e con loro si accoppiarono.

Noi tutti siamo i discendenti di quelle antiche “coppie miste”. Grazie a questi genomi antichi, sappiamo oggi che tutte le popolazioni umane hanno un pochino di Neanderthal dentro di loro. Non solo. Il DNA gli uomini e donne di Denisova, i quali vivevano nell’Asia più orientale, è oggi ritrovabile soprattutto nei papuasici, e nelle popolazioni che vivono oggi in Asia, compatibilmente con le migrazioni di queste antiche popolazioni.

Persino in Africa oggi sono ritrovabili alcuni di questi frammenti arcaici, probabilmente a causa del continuo scambio genetico tra Africa ed Eurasia nel corso dei millenni. Questo ovviamente rivoluziona la visione che abbiamo del nostro passato: tra i nostri antenati non ci sono solo Sapiens, ma anche Neanderthal, Denisova e popolazioni arcaiche che vivevano in Eurasia ai tempi delle glaciazioni. Ma come ci influenza questo oggi?

Delle risposte vengono nuovamente dal sequenziamento di nuovi genomi. Matthias Meyer, un ricercatore nel gruppo di Pääbo, ha sviluppato delle tecniche che hanno migliorato ulteriormente la possibilità di ottenere genomi estremamente antichi e di alta qualità. Grazie a queste tecniche, nuovi genomi di altissima qualità furono sequenziati dal gruppo di Pääbo – al momento tre di Neanderthal e uno di Denisova. Grazie a questi genomi, e all’ulteriore sequenziamento di uomini e donne moderni, è stato possibile caratterizzare in dettaglio i frammenti arcaici presenti nei nostri genomi. E con questo, i loro effetti sulla nostra salute.

Molte varianti di origine arcaica sono infatti associate a patologie, e spesso ad effetti sul sistema immunitario, determinando maggiore suscettibilità a malattie infiammatorie e cardiovascolari. Un esempio lampante è una variante sul cromosoma 3, la variante genetica che nel nostro genoma incrementa maggiormente il rischio di sintomi gravi a seguito di infezione da SARS-CoV-2.

Pääbo ed un suo collaboratore, Hugo Zeberg, hanno mostrato come questa variante, oggi con una frequenza del 16% negli Europei e del 50% negli abitanti del Sud dell’Asia, ci sia stata lasciata dai Neanderthal. Altre varianti di origine arcaiche hanno i fenotipi più disparati, dalla percezione del dolore, alle nascite premature.

Oggi è divenuto quindi chiaro che molte delle varianti lasciateci dai Neanderthal abbiano effetti negativi, con ogni probabilità a causa della piccola dimensione delle popolazioni di Neanderthal, la quale avrebbe determinato un accumulo di mutazioni patogeniche. Questo affascinante fenomeno rende evidente la connessione tra la nostra storia evolutiva e la nostra salute.

È tuttavia importante notare che non tutte le varianti arcaiche hanno effetti negativi: alcune di queste, ci hanno permesso di adattarci e colonizzare l’intero globo, inclusi gli ambienti più estremi, dall’Hymalaya all’Artico. Ad esempio, una variante oggi presente nei Tibetani, responsabile del loro adattamento all’altitudine, è stata ereditata dai Denisova.

Pääbo non si è fermato però all’aver aperto le porte ad un intero nuovo campo di ricerca – la paleogenetica – oggi florido e che continua a dare risposte sorprendenti sulla nostra storia. La vera domanda per Pääbo non è solo “da dove veniamo?”, ma soprattutto “cosa ci rende unicamente umani?”. E per rispondere a questa domanda, sequenziare genomi non basta. Infatti, il DNA antico ci permette di individuare varianti esclusivamente presenti nei nostri genomi, e non nelle popolazioni umane ormai estinte.

Queste varianti sono i migliori candidati ad essere responsabili di caratteristiche unicamente nostre. Ma come comprendere esattamente la loro funzione? Per rispondere a queste domande nuovi approcci, nuove direzioni e tecnologie erano e sono necessarie. Pääbo si è quindi di nuovo avvalso delle più moderne tecnologie di ingegneria genetica per testare in vivo, su cellule ed organoidi – piccoli organi ricreati in laboratorio – il ruolo di cambiamenti genetici che ci distinguono. Oggi questo approccio ibrido – ingegneria genetica, biologia molecolare, e caratterizzazione dei fenotipi in culture cellulari e di tessuto – è sempre più utilizzato.

Tra i ritrovamenti più interessanti, proprio quest’anno Pääbo e i suoi collaboratori hanno mostrato come la nostra versione del gene TKTL1 determini un maggiore sviluppo di neuroni rispetto agli ominidi arcaici. Si può ipotizzare, che questa variante – senza dubbio insieme ad altre – possa aver contribuito al nostro successo a scapito dei Neanderthal. Altre ricerche simili seguiranno, e contribuiranno a chiarire i passaggi evolutivi che ci hanno portato ad essere umani.